古代時，“長生不老”、“延年益壽”等都是“上層階級”追求的終 極目標，所以各種靈丹妙藥應運而生；如今，生活水平提升，教育發(fā)展進步，各種“抗衰老”、“逆齡生長”宣稱的食品、保健品層出不窮；但有點不可思議的是，在21世紀的今天，仍然有“長壽藥”備受消費者追捧：

       2013年，哈佛大學一個研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種名為“β-煙酰胺單核苷酸（NMN）”的物質(zhì)，宣稱能夠有效延長小白鼠的壽命，制造商們便從中發(fā)現(xiàn)商機，此后各種含有NMN成分的食用產(chǎn)品在國外及國內(nèi)網(wǎng)站上賣得火熱；

       2017年，富豪李嘉誠在服用美國公司ChromaDex一款含有NR（NMN的前體）的補充劑后表示“感覺回到20歲”，隨即投資2500萬美元；

       2019年，商界大佬潘石屹發(fā)微博親證，吃了麻省理工學院研發(fā)的一款NMN產(chǎn)品后，指甲長得很快；

       除了富豪圈的大咖，還有學術(shù)圈的大咖也對NMN抗衰老的理念表示支持，其中不乏有諾貝爾得獎者……

       在這些權(quán)威人士的認證下，在那些頂流人群的推動下，NMN迅速成為了風靡市場的香餑餑，各大媒體平臺爭相報道，各大小型企業(yè)爭相生產(chǎn)，于是像滾雪球一樣越滾越大，NMN被傳得神乎其神！

       為什么連小孩子都不相信的“長生不老藥”，大人們卻信了？Foodaily今天將帶大家揭開NMN這一傳奇的面紗！

       NMN是誰？

       被“神化”了的NMN其實也不過是人體中很常見的維生素B3（又名煙酰胺）的衍生物，學名為“煙酰胺腺嘌呤單核苷酸”，以兩種形式——α和β——存在于部分水果蔬菜（花椰菜、卷心菜、牛油果、番茄）和禽肉（牛肉）中，而發(fā)揮生物活性作用的主要成分是β-NMN。

       當NMN被吸收入人體后，可以直接跨越細胞膜，通過線粒體等“能量加工器”轉(zhuǎn)化為輔酶NAD+（氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸），而這一輔酶參與了機體內(nèi)幾乎所有的生理反應，如能量生成、損傷修復、新陳代謝、組織再生等。

       此外，研究表明，體內(nèi)的NAD+會隨著年齡的增長而逐漸減少，而直接補充這一輔酶又不易被人體吸收，所以，作為NAD+的前身——NMN既好吸收又可體外合成——成為了當之無愧的明星產(chǎn)品。

       NMN究竟“神話”在哪里？

       1、支持NAD+生成，延緩機體衰老進程

       早在1904年，NAD+就在釀酒過程中被發(fā)現(xiàn)，因其在酵母細胞代謝過程中的關(guān)鍵作用——提供能量——而被不斷探究。

       煙酸、煙酰胺、煙酰胺核糖、NMN等NAD+前體在一次次實驗中被挖掘出來，尤其是它們的抗衰老、延長壽命的作用成為了經(jīng)久不衰的熱門話題。

       1937年，生化學家ConradElvehjem利用煙酸治療了狗的糙皮病，自此便開始應用在疾病治療中；而它經(jīng)過酰胺化便可成為煙酰胺，至今都活躍在各大品牌的美白護膚品中。

       1944年，煙酰胺核糖被發(fā)現(xiàn)能夠促進流感嗜血桿菌的生長；60年后，它才作為NAD+的前體應用于抗衰老研究。
              
       2007年，美國愛荷華大學生物化學系教授CharlesBrenner發(fā)現(xiàn)了NMN延緩衰老的作用，此后對于NMN的研究就沒有停止過步伐。

       2013年，哈佛大學醫(yī)學院David Sinclair教授的團隊分別對6個月大和22個月大的小鼠服用PBS（磷酸鹽緩沖溶液，可作為安慰劑即沒有治療作用）和NMN，一周之后，他們發(fā)現(xiàn)22個月大的老鼠體內(nèi)的NAD+和ATP的量有顯著的上升，還有一些其他的衰老方面的生化指標也都有所逆轉(zhuǎn)。[1]

       以上四種物質(zhì)發(fā)揮作用的機制，均是在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為NAD+之后，提高線粒體的活性，加速組織修復和再生，輔助機體新陳代謝，從而提高人體免疫力、延緩衰老。
       
       但是，相關(guān)研究表明，煙酸會引起皮膚潮紅、 肝 臟毒性等不良反應，煙酰胺在體內(nèi)逗留時間過短、藥效發(fā)揮不充分，只有煙酰胺核糖和NMN不僅副作用少，還具有良好的口服生物利用性。

       因此，NMN和煙酰胺核糖更多地被運用于膳食補充劑等保健品中。

       2、激活蛋白家族Sirtuins，參與生理反應

       Sirtuins家族共有7種蛋白，分別存在于細胞核、細胞質(zhì)和線粒體中，各司其職。

       繼20世紀70年代，遺傳學專家Amar Klar博士發(fā)現(xiàn)了第一個SIR2蛋白之后，SIR3、SIR4、SIR5等其他蛋白被陸陸續(xù)續(xù)挖掘出來。
       
       隨著科學家對這些蛋白的深入研究，它們的功效以及機制逐漸明了。有參與調(diào)控熱量限制的SIR2，有加快細胞修復、降低細胞對氧化損傷敏感性的SIR6，還有限制腫瘤細胞生長發(fā)育的SIR7……

       因此，這一家族被人們稱為“抗衰老蛋白家族”。

       而該蛋白的活化依賴的正是NAD+的催化作用，也可以說，NAD+發(fā)揮抗衰老的重要途徑之一便是激活Sirtuins蛋白，使其調(diào)控細胞的新陳代謝以及基因的修復應激等過程。

       2019年，科羅拉多大學生理學系的一個團隊開展了一項實驗，分別把年輕老鼠和年老老鼠分成對照組和NMN組，結(jié)果得出不管是年輕還是年老的老鼠體內(nèi)，補充了NMN之后SIR1蛋白的水平都有顯著的提高。

       此外，通過比較主動脈中乙?；疦FκB/總NFκB（比值越高，SIR1活性越低）這一數(shù)值發(fā)現(xiàn)，補充NMN能有效降低老年老鼠組的這一數(shù)值，也就是說，能有效恢復老齡化主動脈的SIR1活性。[2]

       3、修復基因損傷，延長細胞壽命

       《Nature》雜志上曾發(fā)表過一篇文章，揭示了PARP酶對斷裂的DNA進行修復的過程與分子機制，為癌細胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性提供了新的破解思路。

       而這個酶起效的重要底物之一就是NAD+。當NAD+水平下降時，PARP酶被迫與另外一個因子結(jié)合而失去修復DNA的作用；當NAD+水平上升時，PARP的修復作用才會恢復。

       2017年，哈佛大學醫(yī)學院在《Science》雜志上發(fā)表一項研究，把22個月大的老鼠分成兩組，同時暴露于輻射狀態(tài)，一組作為對照組——不作治療，一組作為實驗組——腹腔注射NMN 500mg/kg/天，一周之后，注射NMN組的老鼠體內(nèi)的NAD+水平明顯升高，同時，PARP與另一因子的結(jié)合過程顯著受到干擾。[3]

       因此，腹腔內(nèi)注射NMN能間接修復基因損傷。

       4、維持新陳代謝，協(xié)助體重管理

       提到“新陳代謝”一詞，想必大家都不會陌生，減肥、美容、康復、祛痘、抗衰老等各個過程中都會涉及到。

       俗話說，舊的不去，新的不來，只有把那些失效的、功能減退的、衰老的東西從體內(nèi)排出，才能促使全新的、功能健全的、活性的物質(zhì)生成，而這種不斷進行的物質(zhì)交換和代謝平衡，恰是維持生命的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是保持體重的本質(zhì)所在。

       2017年，新南威爾士大學的一支團隊以遺傳性肥胖的小鼠為研究對象，分別給予NMN和運動，結(jié)果顯示兩者均能減少體重，改善葡萄糖耐受性和線粒體功能；但是，NMN在 肝 臟的脂肪分解代謝和合成代謝上比運動更有效。[4]

       2019年，馬里蘭大學向老鼠注射NMN，發(fā)現(xiàn)能促進老鼠大腦的海馬體中的線粒體NAD+水平增加，促使腦組織的能量分子ATP上升，提高線粒體中抗氧化酶的活性，提高機體能量代謝。[5]

       5、改善血管彈性，促進心腦血管健康

       隨著久坐式工作及西餐式飲食的流行，肥胖成為了新一代人群的象征，可怕的是，脂肪不僅會堆積在皮下及內(nèi)臟器官，還會在血管壁內(nèi)沉積，從而導致一系列的血管疾病。

       此外，年齡的增長又會讓血管逐漸喪失彈性和柔軟性，干巴巴的血管無法有效搬運氧氣和二氧化碳、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物等，使人體的組織器官如同一潭死水，失去活力。

       人體最重要的兩大器官——心和腦——失去了血液的供應，就像魚兒離開了水，人體的健康失去了保障。

       2018年，哈佛大學醫(yī)學院DavidSinclair教授率領(lǐng)團隊，對18個月大的老鼠喂服NMN持續(xù)2個月，發(fā)現(xiàn)這批老鼠的毛細血管的數(shù)量和密度恢復到了年輕小鼠的水平，而且運動耐力提升58-80%。[6]

       另外有研究表明，腹腔內(nèi)注射NMN，不僅能防止缺血期間心臟中NAD+的減少，保護心臟免受缺血/再灌注損傷（可以理解為給一個餓極了的人吃大魚大肉，反而會對本就脆弱的胃腸道增加更大的負擔）；還能減輕大腦微血管內(nèi)皮細胞的氧化應激，保護血管內(nèi)皮的功能。[7,8]

       6、改善胰島素抵抗

       通俗而言，胰島素抵抗就意味著機體對胰島素的敏感性低，這些胰島素就失去了效果；當人體攝入葡萄糖時，沒有足夠有效的胰島素去降低血糖，就會導致糖尿病。

       華盛頓大學醫(yī)學院的Kelly L.Stromsdorfer博士發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和老年小鼠體內(nèi)的NAD+水平下降，與器官的胰島素抵抗相關(guān)。他們建立胰島素抵抗的小鼠模型，通過在飲用水中注射NMN喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的血糖水平明顯下降。[9]

       可見，NMN對胰島素抵抗有逆轉(zhuǎn)作用。

       7、防止骨密度下降

       隨著年齡的增長，不僅人體的外貌出現(xiàn)衰老，體內(nèi)的臟器也會功能減退。
       
       衰老永遠不會缺席，卻可以遲到。通過人為的補充營養(yǎng)或良好的生活習慣，可以有效較少衰老因素的堆積，從而延緩衰老的進程。
       
       2016年，華盛頓大學開展了一項長期試驗——將口服12個月NMN和正常衰老的小鼠對比，發(fā)現(xiàn)口服組能有效消除各種與衰老相關(guān)的生理衰退，如體重增加、代謝降低、體力不足、視力減退、免疫力低、骨密度下降等，且沒有毒副作用。[10]

       如此高深莫測的NMN如何制成？又如何呈現(xiàn)在世人面前？

       1、生產(chǎn)方法及質(zhì)量保障

       隨著科學技術(shù)的發(fā)展，NMN原料的生產(chǎn)方式在不斷進步。
       
       最原始的就是發(fā)酵法，就像釀酒的過程，讓微生物慢慢地進行合成反應，但是這種方式可控性很差，效率低，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

       進一步是化學合成法，不同的化合物以各種有機溶劑為媒介發(fā)生反應，相比發(fā)酵法，這一方式簡單、成本低，但是在中國一般不予批準利用化學合成工藝獲得的純化合物。

       最安全、最高效的就是生物酶催化法，利用酶的催化作用，將生物合成反應進行徹底，提高原料的純度，另外酶的定向進化技術(shù)又加速了反應，提升了效率。在此法基礎(chǔ)上，科學家又應用了酶定向進化技術(shù)，極大地提升了生產(chǎn)效率與產(chǎn)品品質(zhì)。

       考慮到食品安全的問題，在生產(chǎn)過程中，除了原料外，輔料等加工助劑都需要符合美國藥典-國家處方局或者歐洲藥典或者FDA非活性成分指南等文獻的規(guī)定和標準。另外，產(chǎn)品的包裝如膠囊殼也必須要保證其安全性和適用性。

       當然，不同國家的生產(chǎn)要求也不同，英國有《食品安全全球標準》、歐洲有歐盟動物源性產(chǎn)品注冊、美國有《動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》等認證，進口到國內(nèi)，還需要得到《食品安全國家標準保健食品》的認證。

       2、NMN在市場上的產(chǎn)品形式

       目前市場上的 NMN 制劑分為單方制劑和復配制劑兩種，劑型以片劑、膠囊劑為主，也有粉劑和舌下含片。

       Prohealth自1988年成立以來，一直努力幫助人們變得健康，目前旗下的ProHealth Longevity根據(jù)歷年來的科學研究結(jié)果，致力于用最優(yōu)質(zhì)的原材料打造出最 符 合質(zhì)量標準的NMN產(chǎn)品，延緩人們的衰老。

       該產(chǎn)品通常有粉末、緩釋片、錠劑和膠囊四種形式，其中有款最新的延遲釋放抗酸膠囊獲得了專利，可以保護NMN免受胃酸的侵害，直接護送到小腸被吸收。
       
       DoubleWood將NMN制成膠囊形式，建議每天的劑量為250-500mg。

       NMN吸收速度非?？?，半衰期短，如果要在一天中盡可能多的時間內(nèi)保持較高的NAD +水平，建議上下午各一粒；如果要服用更高的劑量，可以早上服用一粒125毫克的膠囊，然后根據(jù)總劑量繼續(xù)每1-3小時再服用一粒額外的膠囊。

       AliveByNature主要有脂質(zhì)體舌下凝膠、舌下含服粉末或片劑、經(jīng)皮的乳液或精華素以及鼻內(nèi)噴劑四種形式。

       其中，脂質(zhì)體由磷脂組成，能和細胞膜充分地結(jié)合在一起，促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收；另外，脂質(zhì)體還有延緩釋放的特點，延長活性物質(zhì)的生物利用時間，而且，它直接從舌下的淋巴管等途徑直接吸收入血液，繞過胃腸道而充分發(fā)揮藥效。

       而鼻內(nèi)噴劑是將NAD+直接遞送到大腦的最有效、最迅速的方法，繞過血腦屏障減少全身不良反應，局部用藥可減少藥物劑量。

       NMN在中國市場的現(xiàn)狀如何？

       1、消費者：精神狀態(tài)變好，各種功能有待認識

       當下，NMN逐漸進入中國消費者的視線，成為中國主流電商平臺上常見的營養(yǎng)補充劑，但消費者們?nèi)匀黄毡槿狈ο嚓P(guān)專業(yè)知識，尚難辨別NMN產(chǎn)品優(yōu)劣，并對其功效認識不完全。

       去年10月，艾瑞咨詢公司對1220個日常擁有服用保健品習慣的人群進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中有30.3%的人服用過NMN保健品。

       雖然NMN在國外已有長達兩個世紀的歷史，但是真正在國內(nèi)打開市場也就在近幾年。在369個服用NMN保健品的人群中，有將近一半的人是在近一年內(nèi)接觸到NMN產(chǎn)品的。

       在絕大多數(shù)人的認知里，NMN最主要的功效就是增強免疫力和改善睡眠，其實，這只是冰山一角，可見，消費群體對于NMN的了解不夠充分，但是有78.5%的消費者愿意進一步了解。

       除此以外，受訪者對產(chǎn)品的價格有很大的包容性，平均價格接受值在1511.9元，這或許和他們服用NMN產(chǎn)品之后達到的功效相關(guān)。

       而在服用NMN成分的保健品后，受訪者感到最明顯的效果是精神狀態(tài)變好和精力旺盛，其次是皮膚緊致有光澤，再次是睡眠質(zhì)量的提高，當然，還有少數(shù)人覺得視力、記憶力、食欲都有所改善。

       2、主要依賴跨境電商進入國內(nèi)市場，標準質(zhì)量參差不齊

       因NMN在國內(nèi)尚不可用于食品生產(chǎn)，所以當下國內(nèi)市場上，眾多品牌的NMN產(chǎn)品主要靠境外制造并通過跨境電商進入國內(nèi)市場到達消費端。

       由于各出口國的相關(guān)管理制度不同，使NMN類產(chǎn)品的管理類別、定義和產(chǎn)品標準等差異非常大，例如在日本是普通食品，在美國屬于膳食補充劑，在加拿大是天然健康產(chǎn)品，在歐盟是食品補充劑，在澳洲是補充藥品等。
       
       不過，產(chǎn)品的安全與品質(zhì)首先決定于NMN原料的質(zhì)量。目前，中國是世界上最主要的NMN原料生產(chǎn)國，但是尚無公開發(fā)布的NMN原料標準，原料生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行的都是自己的企業(yè)標準，這樣勢必造成 NMN原料的關(guān)鍵指標甚至安全性指標參差不齊的現(xiàn)狀?？梢?，為促進NMN品類產(chǎn)品行業(yè)的健康發(fā)展，建立NMN原料的行業(yè)標準勢在必行。

       綜上所述，NMN在中國的市場雖處于起步階段，卻仍有潛在的消費群體和較大的銷售空間待發(fā)掘。

       小結(jié)

       經(jīng)過數(shù)十年的科學研究，NMN與促進新陳代謝、改善血管功能、防止骨密度下降等相關(guān)，但這些都是基于動物實驗，尚不能照搬到人體，功效、合適劑量、不良反應、療程等都是一個未知數(shù)。

       目前公開的人體臨床試驗僅一項，為2019年日本慶應大學開展的非隨機試驗，招募10個健康人，分別給予100mg，250mg和500mg的NMN，以每次服用5min后體內(nèi)NMN的濃度為終點目標。

       結(jié)果顯示，NMN在體內(nèi)很快就被代謝掉，且沒有引起任何不良反應。[11]
       
       雖然結(jié)果很好看，但是樣本量太少，而且沒有其他的臨床試驗加以佐證，未來還需要投入更多的精力開展相關(guān)人體試驗。

       據(jù)報道，廣州體育學院已成立一個關(guān)于運動聯(lián)合NMN營養(yǎng)敢于對中老年人糖尿病前期患者的作用效果的國家重點專項，目前正在大力開展中。相信在不久的將來，NMN保健產(chǎn)品將擁有更加嚴謹科學的依據(jù)，為消費者人身安全權(quán)益爭取保障。

       除此以外，NMN的市場需求量暴漲，很多小型企業(yè)哪怕沒有任何營養(yǎng)補充劑基礎(chǔ)業(yè)務，也都爭相投入資金，以牟取可觀利益。

       再加上媒體流量的大肆宣揚，消費者對產(chǎn)品認知的欠全，行政管理的缺失，國內(nèi)的NMN產(chǎn)品價格差異大、質(zhì)量參差不齊，存在一定的市場混亂風險和消費者安全風險。

       綜上，即便NMN的發(fā)展空間很大，但想要快速又穩(wěn)定地立足市場，必須嚴格規(guī)范生產(chǎn)條件，比如對原料進行毒理學評價和安全性評估、嚴禁使用國家明令禁止的成分等；還需要建立規(guī)范，不管是進口、上架，還是宣傳、銷售等。

       參考文獻：

       [1]Gomes A P, PriceN L, Ling A J,et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disruptingnuclear-mitochondrial communication during aging[J]. Cell,2013,155(7):1624-1638.

       [2]de Picciotto N E, Gano L B,Johnson L C, et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation reversesvascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice[J]. Aging Cell, 2016,15(3):522-530.

       [3]Li J, Bonkowski M S, Moniot S,et al. A conserved NAD(+) binding pocket that regulates protein-proteininteractions during aging[J]. Science, 2017,355(6331):1312-1317.

       [4]Uddin G M, Youngson N A, DoyleB M, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation ameliorates theimpact of maternal obesity in mice: comparison with exercise[J]. Sci Rep,2017,7(1):15063.

       [5]Klimova N, Long A, Kristian T.Nicotinamide mononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanismin male mice[J]. J Neurosci Res, 2019,97(8):975-990.

       [6]Das A, Huang G X, Bonkowski MS, et al. Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is aReversible Cause of Vascular Aging[J]. Cell, 2019,176(4):944-945.

       [7]Tarantini S, Valcarcel-Ares MN, Toth P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescuescerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responsesand improves cognitive  function in agedmice[J]. Redox Biol, 2019,24:101192.

       [8]Kiss T, Nyul-Toth A,Balasubramanian P, et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementationpromotes neurovascular rejuvenation in aged mice: transcriptional footprint ofSIRT1 activation, mitochondrial protection, anti-inflammatory, andanti-apoptotic effects[J]. Geroscience, 2020,42(2):527-546.
       
       [9]Stromsdorfer K L, Yamaguchi S,Yoon M J, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis in Adipocytes RegulatesAdipose Tissue Function and Multi-organ Insulin Sensitivity in Mice[J]. CellRep, 2016,16(7):1851-1860.

       [10]Mills K F, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide MitigatesAge-Associated  Physiological Decline inMice[J]. Cell metab, 2016,24(6):795-806.

       [11]Irie J, Inagaki E, Fujita M, etal. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinicalparameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men[J].Endocr J, 2020,67(2):153-160.

       [12] NMN品類發(fā)展白皮書，庶正康訊 X 天貓國際，2020年11月.